文/北京集佳知識產權代理有限公司 韓宏星
摘要：本文探討了世界主要國家臨床試驗公開內容對專利新穎性和創(chuàng)造性的影響及相關判例，初步探討臨床試驗公開在不同法域對專利申請可專利性的影響。臨床試驗公開可能構成現有技術，從而影響專利的新穎性和創(chuàng)造性。缺乏試驗結果的臨床試驗方案公開則可能因提供合理的成功預期而影響創(chuàng)造性。各國在判斷標準和實踐中存在著差異，但普遍強調公開內容的充分性和可獲取性。
關鍵詞：床試驗；新穎性；創(chuàng)造性；成功預期；試驗方案
1. 引言
隨著醫(yī)藥研發(fā)的快速發(fā)展，臨床試驗數據的公開與專利保護之間的關系日益受到關注。臨床試驗作為新藥研發(fā)的關鍵環(huán)節(jié)，其公開內容可能對后續(xù)專利申請的新穎性和創(chuàng)造性產生重要影響。本文通過分析主要法域的相關法律規(guī)定和典型案例，探討臨床試驗公開對專利授權的影響，為知識產權從業(yè)者和申請人尤其是醫(yī)藥企業(yè)申請人提供參考。
2. 臨床試驗公開與專利保護
2.1 臨床試驗公開的定義與范圍
臨床試驗是新藥研發(fā)過程中不可或缺的環(huán)節(jié)，其公開內容包括試驗方案、受試者信息、試驗結果等。這些信息的公開可能通過多種途徑實現，如政府網站上的臨床試驗注冊平臺（如ClinicalTrials.gov）、學術期刊、會議報告、患者的知情同意書、新聞稿甚至制藥企業(yè)自己的網頁、宣傳資料等。
2.2 臨床試驗公開與專利保護的沖突與平衡
對于研發(fā)導向的制藥企業(yè)來說，通常，化合物發(fā)明作為基礎的第一代發(fā)明，臨床試驗產生的結果和數據可以成為用來延續(xù)保護期的第二代或第三代專利申請的基礎，這些專利申請可以從戰(zhàn)略上延長藥品的市場獨占期。這些專利申請可以包括例如治療方法、特定患者人群的治療、配方以及給藥方案等。
然而，臨床試驗過程中的不當公開則可能為后續(xù)專利申請的可專利性帶來風險。臨床試驗公開與專利保護之間存在復雜的關系。一方面，及時公開臨床試驗數據是藥品注冊和倫理的要求，有利于促進科學進步和公眾健康；另一方面，過早或不當的公開則可能損害申請人的專利權益，特別是具有重要商業(yè)價值的專利申請。
3. 關于新穎性
將專利申請日之前的公開視為構成“現有技術”，這是全球專利實踐一致的做法。對于一項臨床試驗公開來說，要破壞專利申請的新穎性，需要它公開權利要求的每一個特征。
3.1 關于臨床試驗方案
在很多國家，包括中國、美國、歐洲、澳大利亞和新西蘭等，臨床試驗方案是集中收錄在可公開訪問的數據庫中的，并可根據需要進行注冊和訪問。因此，這些內容有可能作為公開出版物成為現有技術。這里需要注意的一個關鍵問題是，對于臨床試驗方案而言，其披露的是一種假設（事先研究計劃），而不是一個有數據或結果的方案。對于這種在沒有最終數據或證據的情況下，對于尚未證實的方案的披露，是否會被視為破壞相關權利要求的新穎性的現有技術，各國觀點存在著明顯差異。
在歐洲，通常認為基于臨床假設的臨床試驗公開可能不會破壞新穎性，但有可能破壞創(chuàng)造性。醫(yī)療用途權利要求（特別是第二醫(yī)療用途權利要求，實踐中常寫成用途限定產品的形式）的新穎性已被上訴委員會通過臨床試驗方案（以及對尚未開展的研究的類似描述）所確認。例如，在T239/16 案中，上訴委員會認定權利要求具有新穎性，因為發(fā)給參與臨床試驗研究的患者的信件中盡管包含了關于該臨床試驗的信息，但被認為“僅僅是一項臨床研究計劃”。由于所考慮的權利要求是醫(yī)療用途權利要求，該文件“不可能破壞新穎性，因為該研究的結果并未披露，因此也沒有披露任何臨床益處，這與T 158/96、T 1859/08和T 2506/12號決定中的情況類似?！?/p>
在美國，情況不是非常確定，由于個案的特殊性會導致不同結論。在百時美施貴寶公司vs F H 福爾丁有限公司 [2000] FCA 316（百時美施貴寶案）中，聯邦法院認定，與一種化合物安全性相關的一期臨床試驗的披露，并沒有使治療方法權利要求缺乏新穎性。從本質上講，該披露與療效數據無關，因此該披露并未預見到所主張的治療方法中化合物的有效性。在邁蘭案中，法院認為百時美施貴寶案的情況有所不同，因為所考慮的一期臨床試驗方案僅與劑量有關，且目的是確定安全劑量水平.
迄今為止，美國的司法判例在很大程度上認為，在沒有任何與安全性和有效性相關的特定權利要求限制的情況下，這方面的問題屬于美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的管轄范圍，而不屬于專利法的范疇。在最近的一個例子中，美國聯邦巡回上訴法院在United Therapeutics Corp. v. Liquidia Technologies, Inc., 74 F.4th. 1360 (2023)一案中維持了地區(qū)法院的判決，即拒絕將安全性和有效性限制納入到記載 “用治療有效劑量治療肺動脈高壓” 的權利要求中。法院認為，雖然 “治療有效劑量” 是指在單次治療過程中給予的能使患者病情改善的劑量，但法院并不認為任何額外的有效性或安全性限制會被納入到整個權利要求中。
美國專利審判和上訴委員會（PTAB）的一項判決（IPR2022-00578）在臨床試驗披露的背景下考慮了這一問題。相關權利要求涉及一種治療類風濕關節(jié)炎患者的方法，包括以固定劑量皮下注射抗白細胞介素- 6（IL-6）抗體（托珠單抗）。這些權利要求被認定被一份披露了該抗體和劑量的臨床試驗方案破壞了新穎性，然而該方案并未披露結果（即對患者的實際治療情況）。專利權人認為，“治療” 需要顯示出安全有效的治療益處。因此，僅僅披露一份未證明在治療被診斷患有類風濕關節(jié)炎的 “患者” 方面的安全性和有效性的方案，不能破壞新穎性。委員會最終不同意這一立場。這里需要注意的是，這一觀點一定程度上可能與說明書中對 “治療” 的定義有關，說明書中的定義包括 “治療性治療以及預防性或預防措施”。說明書還將 “有效量” 定義為 “對治療IL-6相關疾病有效的抗體量”。因此，在委員會看來，這進一步證明了有效性并非 “治療” 一詞的隱含含義。因此，委員會認為，“治療方法” 僅要求該方法是以治療類風濕關節(jié)炎為目的而實施的，而不論其安全性和有效性如何。
在澳大利亞，在Mylan Health Pty Ltd訴Sun Pharma ANZ Pty Ltd[2020] FCAFC 116案中，聯邦法院認為，臨床試驗方案中包含的披露和假設可能會破壞新穎性。此案專利涉及Mylan公司產品非諾貝特的第二醫(yī)療用途，即治療糖尿病視網膜病變。Sun Pharma提交了一項方案（ACCORD方案），該方案涉及對患有心血管疾病的糖尿病患者進行非諾貝特的雙盲隨機試驗，作為試驗的一部分，其中涉及非諾貝特治療對糖尿病視網膜病變的影響，該方案提到一種假設方案，即已經通過他汀類藥物治療達到充分血糖控制的患者患糖尿病視網膜病變的風險可能會降低。全體法庭認為，ACCORD協(xié)議中的披露內容是“有目的地以所要求的劑量服用非諾貝特和他汀類藥物”的指示，目的是治療或預防視網膜病變。法院認為，無需驗證即可使披露預見治療方法的權利要求，并裁定“先前文件披露了在后發(fā)明的內容。如果披露了這一點，則該發(fā)明不具有新穎性。” 此案反映了澳大利亞與海外相比在新穎性挑戰(zhàn)中處理臨床試驗信息的方法存在顯著差異。值得注意的是，Mylan公司曾援引英國判例法來支持其論點，即ACCORD協(xié)議不能預見所要求的發(fā)明，因為它只不過是一種合理的治療假設，而不是治療方法。然而，法院認為，由于對瑞士式治療方法權利要求的處理方式不同，英國法院適用的原則不適用于澳大利亞。因此，該案為臨床試驗文件與澳大利亞專利無效性的相關性提供了一個重要的先例。
3.2 關于患者知情同意書
患者知情同意書上面可能包含了治療方案的一部分或全部信息，以便供患者了解治療方案并做出知情同意。如果患者的知情同意書包含了保密義務，則不被認為是對任意不特定人的披露，因此不被視為現有技術。但知情同意書并不總是被視為保密的，如果有證據表明相關持有人并不受特定保密義務約束，則可能構成現有技術。澳大利亞聯邦法院的一項判決證明了這一點，在該判決中，一份患者知情同意書被認為是公開可獲取的，因此屬于現有技術，因為它表明潛在患者在給予同意之前可以與任何人討論試驗的細節(jié)。
3.3 關于臨床試驗用藥的分發(fā)
臨床試驗中涉及試驗用藥的分發(fā)，這可能涉及公開使用，從而有可能破壞方案的新穎性。
在歐洲和美國，在提交專利申請之前對發(fā)明進行公開使用都可能導致專利申請不具備專利性。然而，有些發(fā)明可能只有在臨床試驗期間將候選藥物分發(fā)給參與者使用時才能被識別出來。因此，有必要了解在哪些情況下，臨床試驗會被認定為屬于在先的公開使用。
歐洲的一些相關裁決
在EPO，評估與臨床試驗相關的公開使用時一個必須要考慮的問題是參與者是否可以自由處置藥物。
在2011年上訴委員會作出的T 7/07號裁決中，試驗不要求返還未使用的藥物。因此，上訴委員會得出結論，試驗組織者已經失去了對藥物的控制，因為參與者可以自由處置藥物。上訴委員會認為，這實際上使藥物可供公眾獲取，因此，該藥物的權利要求因先前的公開使用而被認定缺乏新穎性。隨后EPO的判例法明確指出，并非所有的試驗方案都會導致先前的公開使用。歐洲藥品管理局的GCP（良好臨床試驗規(guī)范）指南明確要求必須遵守試驗方案。因此，歐洲專利局承認，對于按照良好臨床試驗規(guī)范指南進行的試驗，參與者應遵守方案。
T 670/20號裁決就涉及這樣一個案例，該試驗方案規(guī)定研究人員有義務確保藥物可追溯，并要求返還未使用的藥物。在這種情況下，臨床試驗參與者被視為與試驗組織者建立了一種 “特殊關系”，他們不能自由處置藥物。因此，上訴委員會認為該藥物并未向公眾提供，所以不存在先前的公開使用。
這一原則在EPO對歐洲專利EP 2345410作出的異議裁決中，在臨床試驗期間藥物實際丟失的情況下得到了驗證。其中一名異議人指出，有證據表明許多患者在隨訪期間退出了研究，他們認為這意味著對藥物失去了控制。然而，異議部門認為，應首要考慮是否嚴格遵守試驗方案。盡管異議人提供了證據表明在隨訪期間攜帶藥物的患者丟失了，但異議部門認為，臨床試驗方案中要求返還未使用藥物的規(guī)定優(yōu)先于隨訪中患者丟失的情況。因此，這樣看來遵守試驗方案的預期優(yōu)先于明顯的藥物控制丟失情況。這似乎有利于專利申請人和專利權人。不過，該裁決已被上訴，上訴委員會是否會得出相同結論還有待觀察。
不過，上面這種 “特殊關系” 不能超出試驗研究人員和參與者之間。在T 239/16號裁決中，該案件涉及一項關于唑來膦酸治療骨質疏松癥的專利申請。最接近的現有技術是一份臨床試驗方案，該方案披露了唑來膦酸在治療骨質疏松癥方面的臨床研究。在該案中，潛在的試驗參與者被積極鼓勵與他們的醫(yī)生和家人討論該試驗。上訴委員會發(fā)現，參與者的家人和醫(yī)生都沒有與試驗組織者建立特殊關系。因此，他們被視為公眾成員，參與者分享的任何信息都被公開披露，不被視為受任何保密義務的約束。
美國的案例情況
在美國，要判斷是否在一項臨床試驗中構成公開使用，可能取決于是否存在保密協(xié)議以及向受試者和合作者披露的試驗細節(jié)程度。
在 2013年5月的 Dey Pharma LP v. Sunovion Pharmaceuticals Inc.一案中，聯邦巡回上訴法院探討了在所主張發(fā)明的有效申請日期之前進行的臨床試驗是否構成先前的公開使用。在該案中，研究人員簽署了保密協(xié)議，但受試者沒有簽署。盡管該臨床試驗測試了涉案藥物的配方，但法院認為該臨床試驗不構成公開使用，因為進行該試驗時具有合理的保密預期。法院強調，盡管受試者不受保密協(xié)議的約束，但他們不知道藥物的具體配方。只有研究人員知道配方，并且他們簽署了保密協(xié)議。因此，該臨床試驗不構成公開使用。
將上述Dey案與2013年9月判決的 Pronova BioPharma Norge AS v. Teva Pharmaceuticals USA Inc.案進行對比，可以確認保密協(xié)議對于確定臨床試驗是否構成公開使用至關重要。在Pronova案中，聯邦巡回上訴法院認為，將帶有分析證書的樣品運送給合作者用于臨床試驗構成公開使用，因為分析詳細說明了主張的配方。法院關注的是缺乏保密協(xié)議，以及與Dey案中的受試者不同，該合作者在該領域具有很高的專業(yè)技能。因此，不存在保密預期，從而構成了公開使用。
除了保密協(xié)議，聯邦巡回上訴法院還會考慮臨床試驗研究人員對藥品的控制程度。
在2008年判決的Bayer Schering Pharmaceuticals AG v. Barr Laboratories Inc.一案中，聯邦巡回上訴法院認為，在一項臨床試驗中，患者未能返還未使用的藥品，這并不構成先前的公開使用。法院認為，由于該試驗要求患者記錄一份日記，以記錄其遵守用藥方案的情況，因此存在足夠的控制，不存在先前的公開使用。
4. 關于創(chuàng)造性（非顯而易見性）
4.1 歐洲
在考慮與臨床試驗方案相關的現有技術文件是否影響所主張發(fā)明的創(chuàng)造性（非顯而易見性）時，歐洲專利局會會特別考慮是否該文件提供了合理的成功預期（“reasonable expectation of success”）
在2021年10月上訴委員會作出的T 1806/18號裁決涉及的是一項針對癌癥治療藥物尼洛替尼蘋果醬配方的專利，在其有效日期之前有一份公開的兒科臨床試驗研究計劃，該計劃公開了使用膠囊或將主藥分散在酸奶或蘋果醬中進行治療的情況。鑒于所提供的技術信息，技術上訴委員會得出結論，該兒科研究計劃并未提供關于蘋果醬對尼洛替尼生物利用度的食物效應的相對方向或程度提供合理的預期。因此，上訴委員會認為該發(fā)明并非顯而易見。
在2017年上訴委員會作出的T 239/16號裁決中，專利涉及唑來膦酸治療骨質疏松癥的特定劑量方案。上訴委員會發(fā)現，臨床試驗研究文件讓人預期所主張的劑量方案會成功，這使得該權利要求顯而易見。
歐洲專利局在評估是否存在合理的成功預期時也會考慮技術領域的情況。在2022年3 月作出的T 2963/19號裁決中，上訴委員會探討了一項針對吉西他濱耐藥性胰腺癌治療的III 期臨床試驗方案是否會讓人對該治療產生成功預期。委員會承認，在這樣一個治療開發(fā)具有挑戰(zhàn)性且臨床試驗成功率較低的領域，僅一份方案并不能提供真正的成功預期。然而，委員會也考慮了已完成的I期和II期研究的積極結果，并決定這些結果與III期方案的教導相結合，產生了合理的成功預期。
合理的成功預期并不等于成功的希望或愿望。歐洲專利局確實區(qū)分了合理的成功預期和成功的希望。在2022年2月上訴委員會作出的T 108/21號裁決中，一份宣布進行1.25 毫克和0.5 毫克劑量III期臨床試驗的新聞稿被視為針對0.5毫克劑量治療的權利要求的現有技術。然而，上訴委員會認為這一宣布只是一種 “成功的希望” 或僅僅是一種愿望的表達。這與合理的成功預期形成對比，后者是對現有事實進行的預先科學評估。
上訴委員會提出的另一個判斷是否存在合理成功預期的因素是，本領域技術人員是否會基于現有知識在合理的時間限制內理性地預測出一個成功的結果。因此，歐洲專利局明確區(qū)分了更詳細的披露內容，如臨床試驗方案，以及更有限的披露內容，如新聞稿。在2022年2月9日作出的T 1437/21號裁決中，上訴委員會重申，在評估非顯而易見性時，合理的成功預期概念是決定性的。所主張的特定患者群是患有中度腎功能損害的糖尿病患者，而相關的現有技術是一份與更廣泛的臨床試驗相關的新聞稿，并非針對該特定患者群。在此案中，上訴委員會發(fā)現，僅僅將糖尿病患者納入臨床試驗并不能提供他們會得到成功治療的合理預期，因此這些權利要求被認定具有創(chuàng)造性。
4.2 美國
聯邦巡回上訴法院認為，受試者對候選藥物的反應是進行臨床試驗的必然結果（"an inherent result”）。因此，已公布的臨床試驗方案可能會預見（102條新穎性)）或使在方案中披露的方面的權利要求變得顯而易見（103條非顯而易見性），即使治療效力（efficacy）是權利要求的一個特征。
在 Salix v. Norwich案中，聯邦巡回上訴法院維持了將在ClinicalTrials.gov上公布的臨床試驗方案作為現有技術的決定，以認定受到質疑的權利要求因顯而易見而無效。盡管該方案不包含有效性或安全性數據，但聯邦巡回上訴法院維持了地方法院關于顯而易見性的判決，因為該方案是以一篇期刊文章的形式公開的，該文章包含了關于涉案藥物最佳劑量的治療效力聲明。然而，聯邦巡回上訴法院認為，要使治療效力成為臨床試驗出版物的固有方面，必須有必要的成功預期。
2017年，在Sanofi-Aventis U.S., LLC v. Watson Laboratories Inc.案中，聯邦巡回上訴法院解釋說，關于臨床試驗未來影響的事后聲明可能沒有必要的成功預期來支持顯而易見性質疑。 在sanofi案中涉及兩篇出版物，其中發(fā)明人基于對兩項旨在測試一種藥物對心律失常影響的臨床試驗的事后分析發(fā)表了意見。發(fā)明人在出版物中的聲明和權利要求的措辭旨在使用該藥物減少住院或死亡，而不是減少心律失常。出版物中稱，發(fā)明人正在計劃一項新的研究，以評估該藥物對住院率的影響。雙方都有專家支持相反的觀點，即這些出版物是否提供了使用該藥物降低住院率的成功預期。
聯邦巡回上訴法院維持了美國特拉華州地方法院在2016年Sanofi v. Glenmark Pharmaceuticals Inc.案中的判決，該判決嚴重依賴Sanofi的專家意見，即沃森實驗室公司未能證明存在成功預期。此案不僅證明了可靠專家證詞的重要性，也表明并非所有臨床試驗出版物都必然意味著成功。
5. 申請人的應對策略
對于申請人來說，首先要盡可能避免在專利申請日（包括優(yōu)先權日）之前使藥品臨床試驗相關信息（包括試驗方案、分發(fā)的藥品、知情同意等資料）處于公開的情況下，換言之，專利申請應保證在此前提交。
如果臨床試驗信息已被提前公開，申請人可以考慮尋找實際臨床方案與公開的臨床試驗方案的細節(jié)差別，畢竟在實際實施的臨床試驗可能存在著一些細微的尚未被方案公開的信息。另外，申請人有必要仔細核實臨床方案的不同修訂版本及其各自公開時間，有可能從中找到突破口。
在創(chuàng)造性方面，很多情況下臨床試驗方案公開與要保護的治療方案之前的差異在于試驗的結果或者說技術效果，設法證明不存在合理的成功預期就成了申請人最重要的任務，一方面可以從技術領域和現有技術水平去考慮分析，例如抗癌藥領域的研發(fā)難度非常大，臨床試驗失敗可能性非常大，可預期性非常低。另一方面，申請人可以借助臨床試驗結果表明存在于預料不到的技術效果。
總之，對于醫(yī)藥企業(yè)申請人和專利代理人而言，在制定臨床試驗公開策略時，應充分考慮目標市場的專利法要求。建議在確保符合法規(guī)要求的前提下，盡量控制公開內容的范圍和深度，以保護潛在的專利權益。
參考文獻
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